Um estudo publicado na revista Science identificou um mecanismo celular que explica como mutações genéticas nas mitocôndrias são transmitidas de geração em geração — e apresentou uma estratégia experimental que pode reduzir o risco de nascimento de bebês com doenças mitocondriais, condições raras, graves e atualmente incuráveis.
Os pesquisadores descobriram que a transmissão dessas mutações ocorre porque o processo celular responsável por eliminar mitocôndrias defeituosas é temporariamente bloqueado. Com isso, as organelas mutantes não apenas deixam de ser destruídas como também se multiplicam dentro das células, o que permite que essas alterações sejam herdadas.
As mitocôndrias são responsáveis por gerar energia nas células e possuem DNA próprio (mtDNA). Logo após a fecundação, o embrião costuma ativar um sistema de “controle de qualidade”, a mitofagia, que elimina as mitocôndrias danificadas. Nesse processo, a proteína ubiquitina marca as organelas defeituosas para destruição, garantindo a compatibilidade entre o DNA mitocondrial e o nuclear.
Entretanto, o mtDNA sofre mutações cerca de 15 vezes mais rápido que o genoma nuclear, o que aumenta o risco de desequilíbrio. Um dos fatores envolvidos é a enzima USP30 (Ubiquitin-specific peptidase 30), que interfere na ação da ubiquitina, impedindo a eliminação das mitocôndrias alteradas. O excesso dessa enzima já havia sido associado a doenças mitocondriais e neurodegenerativas.
Mutações
No novo trabalho, conduzido com camundongos, os cientistas demonstraram que, logo após a fecundação, há uma superativação da USP30. Esse aumento bloqueia a ação da ubiquitina e impede a destruição de mitocôndrias com DNA mutante, favorecendo sua multiplicação e, consequentemente, a herança dessas alterações genéticas.
Os experimentos mostraram ainda que, ao inibir a USP30 com o composto Compound 39 (CMPD39), é possível abrir uma “janela de eliminação” logo após a fecundação, permitindo que o embrião remova naturalmente as mitocôndrias defeituosas — inclusive as herdadas da mãe, já que o DNA mitocondrial é transmitido exclusivamente por via materna.
Essa descoberta abre caminho para o desenvolvimento de tratamentos farmacológicos voltados a embriões obtidos por fertilização in vitro, com o objetivo de reduzir a carga de mutações antes da implantação. A estratégia também pode inspirar terapias preventivas contra doenças hereditárias raras que atingem cerca de uma em cada 8 mil pessoas.
“As doenças mitocondriais podem causar deficiências devastadoras e até impedir que algumas famílias tenham filhos. O Reino Unido aprovou uma nova forma de fertilização in vitro que pode evitar sua transmissão, mas, fora isso, não temos como prevenir essas doenças e há poucos tratamentos. Nossa descoberta aponta para uma possível nova terapia com medicamentos que poderia ajudar a interromper essas doenças no futuro, permitindo que as famílias tenham filhos saudáveis”, afirmou à Agência FAPESP o professor Patrick Chinnery, da Universidade de Cambridge, autor correspondente do estudo.
Alternativas
Em 2023, pesquisadores da Universidade de Newcastle, no Reino Unido, aplicaram uma técnica de fertilização in vitro com substituição mitocondrial, trocando mitocôndrias mutantes das mães por organelas saudáveis de doadoras. O procedimento resultou no nascimento de oito bebês sem sinais das doenças e foi descrito na revista The New England Journal of Medicine.
O método, no entanto, é controverso e até o momento só foi aprovado em países como Inglaterra e Austrália.
“Sabemos que essa técnica envolvendo a substituição de mitocôndrias é controversa e só foi aprovada, por enquanto, na Inglaterra e na Austrália. Com a nossa pesquisa, mostramos que há outras possibilidades, principalmente farmacológicas, para tratar o embrião e evitar a transmissão desses tipos de doença”, explica Marcos Roberto Chiaratti, professor da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) e único brasileiro entre os autores do artigo da Science.
O trabalho recebeu apoio da FAPESP, em parceria com o Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), dentro de um projeto coordenado por Chiaratti e Chinnery para investigar os mecanismos moleculares que regulam a herança de variantes do DNA mitocondrial.
Doenças mitocondriais
As doenças mitocondriais são distúrbios metabólicos hereditários que prejudicam a produção de energia nas células e podem afetar órgãos vitais como cérebro e coração. Entre as mais conhecidas estão a neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), a síndrome de Leigh e a MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC).
Os sintomas variam conforme os tecidos atingidos e incluem atraso no desenvolvimento, fraqueza muscular, convulsões, perda de visão ou audição e problemas cognitivos. Ainda não existem terapias específicas, e o tratamento atual se limita ao controle de sintomas. O diagnóstico costuma exigir exames complexos, como biópsias, análises bioquímicas e testes genéticos.
O artigo “Ubiquitin-mediated mitophagy regulates the inheritance of mitochondrial DNA mutations” pode ser acessado neste link.
*Com informações da Agência Fapesp.
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