Uma pesquisa conduzida por cientistas brasileiros revelou um conjunto inédito de variações da proteína HER2, alvo central de algumas das terapias mais avançadas contra o câncer de mama, que pode explicar por que parte das pacientes não responde aos tratamentos disponíveis.
O estudo ampliou de 13 para 90 o número de isoformas conhecidas da proteína. As novas versões apresentam diferenças estruturais importantes, com padrões distintos de domínios proteicos, localizações variadas dentro da célula e novas áreas potenciais de ligação a anticorpos. Essas descobertas ajudam a esclarecer a diversidade de respostas à terapia e abrem caminho para medicamentos mais específicos e eficazes.
A proteína HER2, normalmente localizada na membrana celular, desempenha um papel crucial no controle da proliferação celular. Em alguns tumores, entretanto, seu gene fica permanentemente ativado, levando ao crescimento acelerado das células cancerígenas. No Brasil, cerca de 20% dos casos de câncer de mama estão ligados à superexpressão de HER2.
O trabalho, realizado pelo Grupo de Bioinformática do Hospital Sírio-Libanês, foi publicado na revista Genome Research e contou com apoio da FAPESP por meio de bolsa de doutorado e de um projeto Jovem Pesquisador coordenado por Pedro Galante, autor correspondente do estudo.
A pesquisa também ganhou destaque na capa da revista, ilustrada por Alice Brassanini Mena Barreto dos Reis, paciente que superou um câncer de mama após tratamento com um dos autores, o oncologista Carlos Henrique dos Anjos. A arte faz referência ao universo de Alice no País das Maravilhas e simboliza a exploração do intrincado mundo molecular estudado no artigo.
Variantes
“Algumas das variantes identificadas não possuem os domínios que permitiriam a ancoragem típica da HER2 à membrana celular e podem inclusive perder a região de ligação ao anticorpo”, explica Galante. “Como cada anticorpo funciona como uma chave para uma fechadura específica, essas diferenças estruturais podem inviabilizar o tratamento.”
Os pesquisadores analisaram linhagens celulares derivadas de tumores humanos e verificaram que as células que expressavam versões alternativas de HER2, preditas como resistentes, realmente não responderam às drogas testadas. Já células com a proteína convencional apresentaram a resposta esperada.
Isso reforça a hipótese de que variações geradas por splicing alternativo, um mecanismo molecular que altera a forma final das proteínas produzidas a partir de um mesmo gene, influenciam diretamente a eficácia dos tratamentos anti-HER2.
A primeira autora do estudo, Gabriela Der Agopian Guardia, destaca que alterações no splicing desempenham papel relevante em várias doenças. “É um mecanismo ainda pouco explorado na prática clínica, mas com impacto em múltiplas frentes, inclusive na resposta terapêutica. Esses achados abrem portas para novas estratégias de diagnóstico e para o desenvolvimento de drogas mais precisas.”
Estudo
Os cientistas analisaram 561 amostras de tumores de mama disponíveis no banco público The Cancer Genome Atlas (TCGA), além de linhagens celulares sensíveis ou resistentes a medicamentos como trastuzumabe e conjugados anticorpo-droga (ADCs), uma classe terapêutica que combina anticorpos com quimioterápicos potentes.
Com técnicas avançadas de análise genômica, foi possível identificar detalhes antes invisíveis, levando ao maior número de variantes de HER2 já descrito.
A expressão da proteína HER2 varia entre os tumores:
- HER2-positivos: altos níveis da proteína; indicados para terapias-alvo.
- HER2-low e HER2-zero: níveis baixos ou ausentes; considerados HER2-negativos, embora alguns ADCs recentes também tragam benefícios nesses casos.
O tratamento padrão para tumores HER2-positivos combina quimioterapia com anticorpos bloqueadores da proteína — terapia que pode custar, em média, R$ 40 mil por paciente e causar efeitos colaterais como náuseas, diarreia e redução de glóbulos brancos.
Segundo o INCA, o câncer de mama segue entre os mais incidentes no país e é a principal causa de morte por tumor entre mulheres. Para 2025, são estimados 73 mil novos casos, com maior concentração no Sudeste.
Próximos passos
O grupo pretende expandir as análises para outros tipos de câncer, como o de pulmão, no qual HER2 também pode estar envolvida. Os cientistas querem avaliar se o padrão de expressão das isoformas influencia a resposta a terapias anti-HER2, especialmente aos ADCs, em pacientes já tratados.
O artigo completo, Alternative splicing generates HER2 isoform diversity underlying antibody-drug conjugate resistance in breast cancer, está disponível em: https://genome.cshlp.org/content/35/9/1942.
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