produtos
Do Blog Science Integrity Digest
Reflexões sobre o estudo Prevent Senior
Um blog sobre integridade científica, de Elisabeth Bik, para a Harbers-Bik LLC.
Um novo estudo do Brasil está relatando efeitos positivos significativos da hidroxicloroquina (HCQ) + azitromicina (AZM) em casos suspeitos iniciais de COVID19. O estudo foi publicado como um rascunho preliminar do manuscrito no Dropbox há alguns dias. Acabei de twittar meus pensamentos em um tópico longo , mas aqui está uma versão um pouco mais refinada.
Uma pré-impressão, não um artigo revisado por pares
A primeira coisa a observar é que este manuscrito foi publicado no Dropbox , não em um servidor de pré-impressão comum, como o bioRxiv ou o medRxiv. Este NÃO é um artigo revisado por pares. É um rascunho destinado a que outros comentem.
Algumas pessoas estavam preocupadas com o fato de esse link privado ter vazado, mas outras confirmaram que os autores postaram o link em público.
Resumo do estudo
Aqui está um breve resumo do estudo:
636 pacientes idosos (idade média = 62,5 anos) foram matriculados por “telemedicina” (presumo que isso significou que eles chamaram seu médico em vez de visitar o hospital) ou depois que eles visitaram um médico de emergência. Para se matricular, eles precisavam ter sintomas semelhantes ao COVID-19, como febre, tosse, dores musculares, etc.
Os pacientes incluídos receberam tratamento com HCQ + AZM. Se eles aceitaram esse tratamento, os pacientes foram designados para o grupo de tratamento. Se eles recusassem, seriam designados ao grupo de controle. O desfecho é um pouco incerto, mas após um certo número de dias, o número de hospitalizações foi relatado.
O grupo tratado com HCQ + AZM (n = 412) teve 1,9% de hospitalizações, enquanto o grupo controle não tratado (n = 224) teve 5,4% de hospitalizações. No grupo tratado, o tratamento precoce foi associado a menos hospitalizações. Assim, conclui-se que o tratamento com HCQ + AZM resulta em menos hospitalizações nos casos de COVID-19, principalmente se o tratamento for iniciado precocemente.
Os autores são todos afiliados ao Instituto Prevent Senior, em São Paulo, Brasil. O estudo foi pré-registrado nos ensaios clínicos sob o identificador NCT04348474, ” Eficácia e segurança de hidroxicloroquina e azitromicina para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve “, embora o status atual seja “Ainda não recrutando”.
Sem randomização
O estudo de dois braços tem uma configuração incomum. Este estudo não foi randomizado. Os pacientes podiam escolher em qual grupo eles queriam estar. Isso poderia criar todos os tipos de problemas, principalmente porque os pacientes sabiam se estavam sendo tratados e porque a decisão de escolher o tratamento poderia ter sido influenciada por quão doentes eles se sentiam ou por quanto tempo estavam doentes.
Felizmente, a Tabela 1 (veja abaixo) mostra que os dois grupos não diferem em termos de idade média, razão de gênero e prevalência de certas doenças crônicas ou tabagismo. Isso é bom.
Não está claro se esses pacientes tiveram COVID-19
Os pacientes foram recrutados se tivessem sintomas persistentes de gripe por 2 ou mais dias, com suspeita de infecção por COVID-19, mas nenhum teste de PCR foi realizado. Esta é uma grande bandeira vermelha. Não temos certeza se eles tiveram COVID-19 ou se tiveram outra doença, como o resfriado comum.
Os sintomas típicos do COVID-19 são febre e tosse. No entanto, na linha de base, desses 636 pacientes, apenas 6,6% apresentavam febre e 43% tosse (ver Tabela 1). Esses 2 sintomas também diferiram significativamente entre os dois grupos de pacientes. Se você adicionar a lista de sintomas semelhantes à gripe fornecida na Tabela 1, os totais somam 116,9% no grupo total. Obviamente, um paciente poderia ter vários sintomas, portanto, as porcentagens somadas podem facilmente ser> 100%, mas isso sugere que, em média, a maioria dos pacientes inscritos apresentava apenas um desses sintomas.
O que me leva ao próximo ponto.
Tabela 1 do artigo
Os dois grupos não estavam igualmente doentes
Em termos de quão doentes esses pacientes estavam, existem diferenças significativas entre os grupos Tratamento e Controle, como mostrado na Tabela 1 acima. Em geral, o grupo Tratamento teve uma incidência mais alta de febre, tosse, diarréia, dores musculares, etc. Eles pareciam estar um pouco mais doentes no início do que os Controles. Em média, eles apresentavam 1,4 dos sintomas listados.
Mas observe o grupo Controle: a porcentagem somada dos “sintomas de gripe” no grupo Controle é de apenas 71% ! Como isso é inferior a 100%, isso sugere que vários pacientes do grupo Controle não apresentaram nenhum dos sintomas listados no COVID-19. Então, por que eles foram inscritos em primeiro lugar?
A Tabela 2 (abaixo) também parece sugerir que o grupo Tratamento apresentava mais características clínicas do tipo COVID-19 do que o grupo Controle.
Dos 412 pacientes em tratamento, 251 foram submetidos a uma tomografia computadorizada. Isso é cerca de 61% dos pacientes. Desses, 70% tiveram resultados sugestivos de COVID-19.
Por outro lado, apenas 24% (54 entre 224) dos pacientes do controle receberam uma tomografia computadorizada pelo médico e apenas 41% deles tiveram uma tomografia que sugeria o COVID-19.
Essas descobertas combinadas sugerem que algumas pessoas no grupo controle podem ter uma doença diferente do COVID-19. Se o tratamento foi tão bem-sucedido, por que mais tomografias foram realizadas no grupo Tratamento e mais sugeriram o COVID-19?
Algo não está certo aqui.
Intervalos de tempo pouco claros
Existem outras inconsistências / esclarecimentos no documento que precisam ser corrigidas.
Os métodos na página 7 dizem que os pacientes foram inscritos se tivessem 2 ou mais dias de sintomas de COVID-19, enquanto na página 8 afirma-se que eles precisavam ter esses sintomas por mais de 3 dias (presumivelmente 4 ou mais).
Nos métodos, afirma-se que os pacientes foram acompanhados por 14 dias após o início dos sintomas (por telemedicina). No entanto, os resultados indicam que o acompanhamento médio foi de 5,0 dias. Não está claro como esses dois números correspondem.
Parece importante fazer um acompanhamento mais longo desses pacientes. Cinco dias parecem muito curtos. Se eles já estiveram doentes por 2-3 dias, e você os seguir por apenas 5 dias, quem sabe se eles talvez adoeceram.
Aqui está uma descoberta muito interessante: quanto mais cedo os pacientes foram tratados, menor a chance de acabar no hospital. No entanto, não está indicado na Tabela 1 como / se os dois grupos de tratamento diferiram nos dias de sintomas no início do estudo. Esta é uma grande omissão. Se o grupo de tratamento teve um período doente significativamente mais curto que o grupo de controle, esse poderia ser um fator de confusão importante, não divulgado. A partir de agora, esse importante dado está faltando.
Razões de hospitalização pouco claras e número de mortes
Outra grande omissão deste rascunho é o motivo da internação no hospital. Este estudo considera a admissão hospitalar como ponto final e mostra que as taxas de admissão são mais baixas no grupo Tratamento, mas não está listado por que os pacientes foram admitidos.
À luz da falta de sintomas do COVID-19 no grupo Controle, é muito importante saber por que eles acabaram no hospital. Eles poderiam ter tido outra doença?
Além disso, o número de mortes entre os pacientes inscritos não é claro. O manuscrito observa que dois pacientes do grupo Tratamento morreram por outros motivos, como síndrome coronariana aguda ou câncer metastático. Não há menção a nenhuma morte no grupo Controle no trabalho, mas os autores aparentemente disseram on-line que 5 pacientes controle morreram. Não está claro o porquê, nem o tempo entre o início da doença e a morte.
Valores p incorretos
Outro possível erro no artigo foi observado pelo usuário do Twitter @houndcl (Lu Chen). A Figura 1 mostra o valor p muito pequeno de um teste do qui-quadrado (com erro de ortografia) de p <0,0001, enquanto os números reais parecem dar p = 0,034.
Lu Chen também mostrou que os valores de p listados na Figura 2 não são p <0,0001 em todos os grupos ep <0,0001 comparando os dois primeiros grupos, mas 0,03 e 0,16, respectivamente (teste de Fisher).
Figura 2 do artigo, com valores de p corrigidos, calculados por Lu Chen.
E, como apontado por Ricardo Parolin Schnekenberg em seu blog Notes On Covid , os valores de p relatados na Tabela 1 deste artigo também parecem estar incorretos. Todos os valores de p na Tabela 1 listados ao lado dos “sintomas de gripe” são p <0,0001, mas se você os calcular de fato, eles são muito menos significativos. Por exemplo, o valor de p de Coryza (mucosa nasal inflamada) é realmente 0,1350 (teste qui-quadrado bicaudal, sem correção de Yates).
Resumo dos problemas
Não está claro quantos pacientes registrados realmente tiveram COVID-19. Nenhum teste de PCR foi realizado e, em média, os sujeitos do estudo não apresentaram muitos dos sintomas típicos associados ao coronavírus.
O estudo não foi randomizado; os pacientes poderiam escolher seu grupo eles mesmos
Embora os dois grupos tenham idades semelhantes, sexo, etc., eles diferem em seus sintomas. Em média, o grupo Tratamento apresentou uma porcentagem mais alta de sintomas COVID-19 e tomografias sugestivas de COVID-19 do que o grupo Controle. O grupo Controle pode ter tido uma porcentagem maior de outra doença que não estava relacionada ao coronavírus.
Os intervalos de tempo entre o início dos sintomas e a inscrição, ou entre a inscrição e a medição do ponto final, não são claros
Motivos para hospitalização ou óbito não são divulgados. Como se trata de uma população sênior com doenças subjacentes e como as pessoas podem escolher seu próprio grupo, isso deve ser fornecido.
Os valores p relatados (medida de significância) não coincidem com os dados relatados. O significado não é tão alto quanto os autores afirmaram.
Um grande problema adicional com o estudo (veja os links abaixo) foi que o estudo obteve aprovação ética após os pacientes já terem sido tratados.
Problemas adicionais e leitura
Aqui estão algumas outras avaliações críticas deste estudo (atualizarão a lista, se necessário):
Um tópico no twitter de Gaetan Burgio @GaetanBurgio , feito hoje hoje: https://twitter.com/GaetanBurgio/status/1251476181989208066
Uma aula de como não testar um medicamento – Natalia Pasternak e Carlos Orsi – Revista Questao de Ciencia (em português)
Crítica ao Estudo da Prevent Senior – Notas sobre Covid – Ricardo Parolin Schnekenberg
PS – Questionamos a Prevent Senior e publicaremos sua resposta assim que for enviada.
Faça login para comentar Você pode fazer o Jornal GGN ser cada vez melhor.
Apoie e faça parte desta caminhada para que ele se torne um veículo cada vez mais respeitado e forte.
Diante de uma pandemia cuja doença pode ocasionar êxito letal (é assim que os médicos denominam a morte) é válido o tratamento experimental DESDE QUE o paciente, ou familiar responsável, receba todas as informações disponíveis a respeito e concorde com o tratamento. Quanto a isso a aparência é de que nada de anormal ocorreu da parte dos médicos da Prevent Senior, ao contrário, elogiável a intenção de oferecer o melhor a seus pacientes. Mesmo sendo experimental Cloroquina e Azitromicina são drogas conhecidas da área médica, empregadas há muito no tratamento de outras doenças, não se trata de uma panaceia do ipê de cor violácea. Porém, querer dar qualquer valor científico a essa conduta tomada na Prevent Senior excede o vergonhoso diante dos questionamentos deste post, tal qual já o fora, aqui no GGN, por comentaristas, em outros posts sobre o assunto.
A primeira consideração que se deve fazer e que a Prevent está tratando seus pacientes e não os usando de cobaias humanas. Por isso eles jamais randomizariam e dariam placebos aos seus pacientes se arriscando a matá-los sem tratamento.
Feito isso como é que se consegue fazer uma pesquisa ao meio tempo em que se faz todo o esforço em salvar as suas vidas? É o mesmo que trocar um pneu enquanto o automóvel está andando.
A solução deles foi a de transformar o grupo que declinou o tratamento com o medicamento como grupo de controle. O que foi genial. Assim não enganariam nenhum paciente com placebo.
O grupo de controle ter menos evidências de ter contraído a Covid-19 deixa ainda mais evidente o sucesso do tratamento. Como a Dra. Nise Yamaguchi disse, e com razão, quanto mais leves os sintomas, menor a probabilidade deles se sujeitarem ao tratamento. No caso concreto será ainda mais alta a diferença entre os dois grupos, de tratamento e controle.
A discrepância na data não torna o tratamento ilegal, apenas inviabiliza a pesquisa. Li que a prevent deveria suspender a pesquisa, mas não se trata de pesquisa, mas de tratamento e que os resultados podem ser usados como inficadores.
Se alguma outra instituição tiver o sangue frio de dar placebo para doentes que em duas podem desenvolver evolução aguda e provocar a morte que o façam como a FIOCRUZ fez.
Sabe Li, o pessoal da FIOCRUZ é de cientistas frios e rastaqueras que devem estar querendo provocar muitas mortes pelo corona para com isso enfraquecer a posição do “nosso” presidente. Se tiver oportunidade, recomendações ao veio aí de Brusque.
Eduardo. Um dos maiores postulados da medicina nos ensina que a diferença entre o remédio que cura e o veneno que mata é a dose.
Pesquisadores da Fiocruz deveriam respeitar esse postulado. Por isso se iniciou procedimento na justiça criminal para apurar as condutas nessa infeliz pesquisa que acabou com mais de 11 mortes.
Eduardo e Li de Brusque foram felizes em seus comentários. Sem dúvida, precisamos neste tempo de guerra contra esse inimigo invisível, mas previsível, que a ciência dê respostas à altura. Protocolos têm de ser alterados e adequados ao contexto jamais enfrentado por essa geração. No entanto, parece que o Brasil, de uma forma geral, povo, governos e profissionais da saúde, está sendo privilegiado. Apesar de o terrorismo realizado pela mídia e pelos políticos mal preparados e oportunistas, “aquele dia” não chegou. Sem respostas, o povo caminha com sua própria impressão e a epidemia vai se enfraquecendo. A ciência está surpresa com isso e só pode dizer que ainda chegará o tal dia. Estamos perdidos.