A hidroxicloroquina não inibe a infecção por SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos

Contribua usando o Google

do Medical Xpress

A hidroxicloroquina não inibe a infecção por SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos

por Lindsay Brownell, Instituto Hansjörg Wyss de Engenharia Inspirada na Biologia

Uma colaboração internacional de pesquisadores em mais de 80 países chegou à conclusão de que a cloroquina (CQ) e a hidroxcloroquina (HCQ) provavelmente não proporcionarão benefícios clínicos contra o COVID-19. Em um novo artigo de comentário de coautoria do Diretor Fundador da Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., um grupo de cientistas descreve vários estudos recentes em chips de órgãos humanos e outros modelos in vitro de vários tecidos, camundongos, hamsters e não primatas humanos, os quais indicam fortemente que as drogas não têm a eficácia sugerida por resultados anteriores obtidos em estudos in vitro com linhagens celulares em cultura. O artigo foi publicado hoje na Nature Communications.

“Dada a urgência de encontrar um tratamento para COVID-19, reaproveitar os medicamentos existentes é uma abordagem mais rápida do que desenvolver medicamentos completamente novos do zero. Mas, como vimos, o exagero em torno da hidroxicloroquina e da cloroquina como terapias potenciais foi baseado em estudos que não refletiu com precisão seus efeitos em humanos”, disse Ingber, que também é Professor Judah Folkman de Biologia Vascular na Harvard Medical School e Boston Children’s Hospital, e professor de Bioengenharia na Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). “Proclamá-los como ‘drogas maravilhosas’ antes de terem se submetido a uma avaliação sistemática e completa foi extremamente prejudicial para a luta contra o COVID-19.”

Em fevereiro de 2020, enquanto o surto de COVID-19 estava ganhando velocidade, a Organização Mundial da Saúde (OMS) reuniu um grupo de trabalho ad hoc de cientistas para encorajar o acesso a dados abertos, ajudar a evitar a duplicação de esforços e reduzir a dependência de experimentação animal na pesquisa para tratamentos de infecção por SARS-CoV-2. Estudos preliminares conduzidos com células Vero cultivadas, que são derivadas de células renais extraídas de um macaco verde africano, sugeriram que CQ e HCQ podem reduzir a probabilidade ou gravidade da infecção por SARS-CoV-2. No entanto, é bem conhecido que células cultivadas em um prato, especialmente de uma espécie não humana, são um substituto pobre para o corpo humano.

Os camundongos são usados ​​regularmente para testar drogas potenciais, mas os animais são naturalmente resistentes ao SARS-CoV-2; como resultado, ou o vírus precisa ser adaptado para ser mais infeccioso, ou o estado natural do camundongo precisa ser alterado para permitir a infecção, o que pode comprometer a relevância dos resultados obtidos com esses estudos. No entanto, o trabalho do co-autor Matthew Frieman, Ph.D., professor associado de Microbiologia e Imunologia da Escola de Medicina da Universidade de Maryland, demonstrou que, quando os camundongos foram injetados com CQ ou HCQ e depois expostos a uma cepa SARS-CoV adaptada a camundongo, houve inflamação pulmonar e nos ratos tratados foi reduzida em comparação com os ratos não tratados. No entanto, não houve diferença na quantidade de vírus presente em seus pulmões, sugerindo que CQ e HCQ não produziram um efeito antiviral eficaz in vivo.

Em um esforço para fornecer dados mais precisos sobre a atividade potencial das drogas em humanos do que poderiam ser obtidos em células in vitro ou camundongos, os co-autores do novo artigo supervisionaram projetos de pesquisa em vários países diferentes que avaliaram o CQ e o anti-SARS de HCQ Atividade -CoV-2 em Chips de Órgãos Humanos e outros modelos de tecido humano in vitro mais complexos, bem como em hamsters e duas espécies de primatas não humanos.

Chips de pulmão humano desenvolvidos no Wyss Institute e comercializados pela Emulate, Inc. foram usados ​​para testar o efeito do CQ em células pulmonares infectadas com pseudovírus SARS-CoV-2 (partículas de lentivírus projetadas para expressar a proteína spike SARS-CoV-2). CQ não inibiu significativamente a replicação dos vírus pseudotipados SARS-CoV-2 Spike nas células pulmonares e descobertas mais recentes confirmaram que o HCQ também é ineficaz. Enquanto isso, na França, uma equipe de pesquisa da Inserm desenvolveu outro sistema de modelo humano complexo in vitro chamado MucilAir, que é derivado de células primárias nasais ou brônquicas diferenciadas e cultivadas sob uma interface ar / líquido. Em alinhamento com as descobertas do Wyss Institute, Inserm concluiu que o HCQ não inibe significativamente a infecção por SARS-CoV-2 em seu modelo de tecido respiratório humano.

Ao contrário dos ratos, os hamsters são naturalmente suscetíveis ao vírus SARS-CoV-2 e, portanto, fornecem um modelo mais preciso de infecção humana em roedores. Grupos independentes da Katholieke Universiteit (KU) Leuven, Bélgica e Rocky Mountain Laboratories (RML) em Montana, EUA, investigaram os efeitos do HCQ em hamsters, isoladamente ou em combinação com azitromicina, um antibiótico que também pretende tratar COVID-19 em humanos. Nos estudos KU Leuven, os hamsters infectados que receberam HCQ sozinho não exibiram uma redução significativa no RNA viral detectável em seus pulmões, e os hamsters que receberam HCQ com azitromicina exibiram um aumento de 3 vezes no RNA viral. Os estudos RML testaram a eficácia do HCQ tanto como profilático para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 quanto como tratamento pós-infecção, e não revelaram nenhuma diferença significativa na infecção,

Testar drogas em primatas não humanos é um grande passo mais perto de testá-las em humanos, e dois grupos avaliaram o efeito do HCQ na infecção por SARS-CoV-2 em duas espécies diferentes de primatas. Os pesquisadores do Inserm estudaram macacos cynomolgus e não encontraram nenhum benefício antiviral ou clínico significativo do HCQ quando administrado profilaticamente ou após a infecção, em várias doses diferentes e com ou sem azitromicina. As cargas virais no trato respiratório dos animais, as lesões observadas por tomografia computadorizada de tórax e os sinais clínicos foram comparáveis ​​nos grupos tratados e não tratados. Os pesquisadores da RML conduziram estudos semelhantes em macacos rhesus e descobriram que os animais nos grupos de controle e tratados com HCQ desenvolveram doença leve a moderada semelhante quando o HCQ foi administrado profilaticamente e após a infecção.

“O fato de que todos esses estudos em modelos diferentes produziram os mesmos resultados é uma evidência realmente convincente de que essas drogas são muito improváveis ​​de serem eficazes em humanos, e devemos investir nosso tempo e energia para explorar outras opções”, disse Frieman. O Wyss Institute também está colaborando com o laboratório da Frieman em um projeto financiado pela DARPA para identificar e testar drogas adicionais que podem ser reaproveitadas para tratar ou prevenir COVID-19.