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Teste de drogas contra a covid: por que os resultados conflitantes?
por Bernardo Carvalho
Longe de serem um sinal de fraude (ou de conspiração), resultados contraditórios são normais no progresso do conhecimento científico. Entender isso nos ajudará a atravessar melhor estes tempos difíceis.
Em 15 de janeiro deste ano um homem de 35 anos retornava aos EUA pelo aeroporto de Seattle, depois de visitar parentes na cidade chinesa de Wuhan. Poucos dias depois, após apresentar febre baixa e tosse seca, ele foi testado para o novo coronavirus, com resultado positivo. Foi o primeiro caso confirmado da doença nos EUA. O paciente foi internado no dia 20 de janeiro e depois de 5 dias sua saúde começou a deteriorar: ele precisou de oxigênio e o raio-X mostrou que estava desenvolvendo a pneumonia grave típica da doença. Como não havia nenhum tratamento conhecido, os médicos e o paciente decidiram tentar a uma droga experimental chamada remdesivir, que fora testada anteriormente (com resultados pouco encorajadores) para o tratamento do vírus Ebola. No dia seguinte ao início do tratamento a febre sumiu. No final do mês de janeiro ele voltou para casa.
A história acima é verdadeira e muitos leitores provavelmente concluirão que estávamos diante de um tratamento eficaz para a COVID-19. Entretanto, a conclusão racional, científica, é: “Não se sabe. É um resultado sugestivo que precisa ser confirmado”. Essa discrepância entre o senso comum e a prática científica está na raiz das controvérsias envolvendo todos os tratamentos da COVID-19 (por exemplo a cloroquina). Adiantamos que esta discrepância não vem de pruridos formais dos cientistas, incabíveis durante uma pandemia. E convidamos os leitores interessados em entendê-la a fazer um breve passeio pela racionalidade.
Por que não podemos concluir logo que o remdesivir (ou a cloroquina) é a “bala de prata” tão ansiosamente procurada? Um pequeno experimento imaginário nos mostrará o porque. Sabe-se que cerca de 20% dos pacientes graves de COVID que são internados num CTI morrem da doença. Este número varia com a idade, presença de outras doenças como diabetes e hipertensão, qualidade do atendimento médico, etc., mas vamos por ora ignorar estes fatores. Vamos também assumir por conveniência que a mortalidade é 17%. Agora imagine (ou pegue) um dado destes de jogo de tabuleiro, com 6 faces: a chance de sair o número 1 (que aqui representará “morte”) é 1 em 6, o que equivale a 17%, e a chance de sair qualquer um dos outros cinco números (“cura”) é 83%. Continuando nosso experimento imaginário, você está testando uma nova droga em um paciente grave de COVID; jogue o dado, se não sair 1 o paciente do CTI ficou curado, se saiu 1 ele morreu. Imagine que saiu 3 (cura). Se não soubesse que isto é um experimento imaginário, o senso comum possivelmente levaria você à conclusão de que encontrou a “bala de prata”, como no caso do remdesvir mencionado acima. Se o paciente morrer, a conclusão igualmente apressada será de que o remédio é inefetivo. As duas conclusões não têm base racional. Examinando a primeira conclusão, imagine que alguém acidentalmente trocou a sua droga nova por água açucarada: há 83% de chance do paciente sobreviver e você achar que descobriu a cura… Em seu livro ” Rápido e Devagar – Duas Formas de Pensar ” o pesquisador Daniel Kahneman discute esse e vários outros erros de julgamento do nosso senso comum. Ele recebeu o prêmio Nobel de Economia de 2002 por seus trabalhos mostrando que as decisões e julgamentos humanos, incluindo as dos “agentes econômicos”, são muitas vezes tendenciosos e irracionais. No exemplo que demos acima o erro consiste em tirar uma conclusão definitiva baseado em uma única observação. O que fazer então? Para não cair nessa armadilha de conclusões apressadas e sem fundamento temos que acrescentar três elementos importantes ao nosso experimento imaginário.
1) Em primeiro lugar é necessário um “grupo controle” de pacientes, que tipicamente não receberá a droga que está sendo testada e em seu lugar receberá uma substância inócua (“placebo”); este grupo será a referência com a qual o resultado do tratamento será comparado. Por exemplo, se a mortalidade no grupo controle for 17% e no grupo que recebeu a nova droga for 10%, talvez possamos concluir que a droga é efetiva. O “talvez” vai por conta do segundo elemento que está faltando, que é o número de pacientes.
2) Número de pacientes: se os números 17% e 10% forem baseados em 10.000 pacientes (isto é, 1.700 mortes no grupo controle e 1.000 mortes no grupo tratado com a nova droga) temos um resultado muito mais confiável do que um estudo baseado em 30 pacientes, em que tenham ocorrido os mesmos 17% e 10% de mortalidade (isto é, 5 mortes no grupo controle e 3 no grupo tratado com a nova droga). Esta ideia intuitiva de que uma amostra maior representa melhor a realidade é um elemento central de todas as ciências experimentais, e tem até um nome: Lei dos Grandes Números. Não por acaso Daniel Kahneman e seu colaborador Amos Tversky deram a um dos seus artigos o título irônico de “Crença na Lei dos Pequenos Números”. Como podemos ver, os textos científicos também têm os seus momentos de humor e criação literária. Falamos em “grande número de pacientes”, mas o que isso significa? Para ter uma ideia da ordem de grandeza: um estudo planejado para testar uma outra droga chamada baricinitib envolverá de 600 a 800 pacientes. Não há um número fixo ideal de pacientes, pois ele depende principalmente do tamanho do efeito que estamos procurando: é mais fácil detectar uma queda na mortalidade de 17% para 1% do que de 17% para 15%. Um número menor de pacientes poderia ser suficiente no primeiro caso, mas não no segundo.
3) Um cuidado importante é que os pacientes sejam alocados ao acaso nos grupos “controle” e “tratamento”, caso contrário há um risco grande de tirarmos conclusões erradas. Imagine, por exemplo, que os pacientes menos graves sejam colocados no grupo controle, e que a nova droga experimental seja aplicada apenas nos casos graves: provavelmente o estudo concluirá que a droga aumenta a mortalidade, mesmo que ela seja benéfica.
O tipo de estudo esboçado nos 3 itens acima é chamado de “estudo clínico randomizado” e foi “inventado” em 1948. Desde então já foram publicados mais de 500.000 estudos deste tipo sobre tratamentos para as mais diversas doenças: tuberculose, vírus Ebola (nesse caso, os resultados mostraram que o remdesivir é menos efetivo do que outros tratamentos), muitas formas de câncer, etc. Basicamente todo tratamento médico novo é avaliado desta forma. Há um excelente artigo sobre esse assunto, escrito para leigos.
A essa altura o leitor justificadamente se perguntará se é uma boa ideia exigir um “estudo clínico randomizado” completo quando estamos em uma pandemia. Não haveria alternativas mais rápidas? Esta questão tem algumas respostas.
Para começar, há casos em que este tipo de estudo não é necessário. Como disse Richard Peto, um epidemiologista da Universidade de Oxford: “se você traz alguém de volta do mundo dos mortos, e faz isso de novo, e depois faz uma terceira vez, está claro que o que você fez funciona. Você não precisa de um estudo clínico randomizado”. Entretanto os tratamentos médicos raramente são tão eficazes (especialmente quando estão sendo aperfeiçoados), e mais comumente produzem resultados modestos que são difíceis de quantificar sem um estudo completo. Certamente nenhum dos tratamentos testados até agora para a COVID-19 teve esse efeito miraculoso: parte dos pacientes que foram tratados com remdesivir, cloroquina, e outras drogas experimentais morreu.
Um segundo aspecto da questão é que estudos rápidos que não usam tantos controles estão sendo feitos em paralelo aos estudos completos. Por exemplo, um artigo recente publicado numa importante revista médica descreve um estudo com 61 pacientes graves (definidos como respirando com auxilio de ventilador mecânico), tratados com remdesivir. Estes pacientes estavam em diferentes hospitais e países, e não há um grupo controle; o resultado do tratamento foi comparado com a progressão da doença descrita na literatura. Os autores concluíram que “a falta de um grupo controle randomizado não permite conclusões definitivas, mas comparações com a literatura (…) sugerem que o remdesivir pode ter benefícios clínicos para pacientes com COVID-19 grave”. Uma das fontes de dúvida apontada pelos autores é que eles definiram casos graves como aqueles em ventilação forçada, mas a decisão de quando submeter os pacientes a este procedimento varia entre hospitais e países, inclusive em função da disponibilidade de ventiladores. Vemos assim que um estudo clínico randomizado não é um capricho de pesquisadores; ele é necessário para realmente sabermos o que funciona e o que não funciona. Por outro lado, estes estudos rápidos servem como testes exploratórios de novos tratamentos.
Para encerrar, vale mencionar uma outra ferramenta rápida e muito útil para o desenvolvimento de tratamentos contra a COVID-19 (e outras doenças virais): o teste das drogas experimentais em células humanas em cultura (“testes in vitro“). Células humanas podem ser cultivadas em laboratório com bastante facilidade e em muitos casos podem ser infectadas com vírus que causam doenças em nossa espécie. Isto permite um teste preliminar rápido (e seguro, pois não envolve seres humanos) de drogas antivirais, simplesmente medindo o dano que os vírus causam nas células humanas em cultura, na presença e na ausência das drogas. Mas devemos lembrar que várias drogas altamente eficazes em testes in vitro tiveram efeito pequeno ou ausente quando testadas em pacientes. Um exemplo, como mencionamos acima, é o remdesivir para tratamento do vírus Ebola. Há várias explicações possíveis para essa discrepância entre os resultados in vitro e com pacientes. Por exemplo, a droga pode ser excretada ou metabolizada pelo organismo humano antes de atingir uma concentração alta o suficiente para inibir o vírus, o que não ocorre numa cultura de células.
Este texto poderia terminar aqui, mas ficaria faltando um personagem que ganhou muita notoriedade por razões que nada tem a ver com a ciência médica e com a racionalidade: a cloroquina. Do ponto de vista científico, esta é uma droga como muitas outras que estão sendo testadas contra o vírus da COVID-19: foi desenvolvida para tratar outra doença (malária, que é causada pelo plasmódio, um micro-organismo totalmente diferente do coronavirus) e seu uso prévio estabeleceu que é relativamente segura, embora tenha efeitos colaterais perigosos. Exatamente o mesmo vale para duas drogas que mencionamos, remdesivir e baricinitib (e para muitas outras). O uso da cloroquina como tratamento da COVID-19 foi avaliado em um teste rápido (isto é, não foi um estudo clínico randomizado) por um grupo de pesquisadores franceses, e segundo este estudo, seu uso , especialmente quando combinado com o antibiótico azitromicina, reduziu significativamente a quantidade de vírus nos pacientes. Este estudo pode ter problemas: a sociedade científica que publica a revista onde o estudo foi aceito, publicou depois uma “expressão de preocupação” em relação ao estudo, na qual informa que ele não atende ao padrão de qualidade esperado, por várias questões técnicas. Por outro lado, um estudo rápido, ainda não revisto por outros pesquisadores, observou que houve um aumento da mortalidade em pacientes tratados com hidroxi-cloroquina.
Para as pessoas que não são pesquisadores, esta situação certamente é confusa: o estudo do grupo francês descreve resultados muito positivos da cloroquina, enquanto que o outro estudo mostra aumento da mortalidade. O que é isso? Fraude? Conspiração? Muito provavelmente não é fraude, e certamente não é conspiração. Em primeiro lugar, note que todos estes estudos são preliminares, vários não foram ainda publicados e alguns não foram revistos por outros pesquisadores. Cada uma dessas “camadas” sucessivas da prática científica (submissão de um estudo a uma revista científica, revisão por outros pesquisadores, publicação, e por fim aceitação generalizada pelos pesquisadores da área) funciona como um filtro que (idealmente) retém os erros e deixa passar o que é correto e relevante. Porém, mesmo com todos estes filtros erros escapam. A maioria dos cientistas profissionais já passou pela experiência de ter publicado um artigo e algum tempo depois descobrir que algum resultado, ou interpretação de um resultado, não estava totalmente correto. Isso acontece mesmo com artigos publicados nas revistas mais importantes, como Nature, Science, etc. Se for algo importante, os autores pedem à revista científica a retirada do artigo, ou acrescentam uma correção. Podem também corrigir o erro em um artigo posterior. Na imaginação do público geralmente não há essas nuances: se espera da Ciência algo mais “preto no branco” e definitivo. Isso acontece, mas geralmente após um longo processo de idas e vindas. Tratamentos médicos eficientes e seguros como a vacina da poliomielite e os antivirais que controlam o HIV resultaram de muitas tentativas e erros. Ideias consagradas hoje foram objeto de muitas críticas e dúvidas na época em que estavam sendo desenvolvidas e testadas. Por exemplo, a vacina oral (Sabin) para a poliomielite, que contém vírus vivos atenuados, tem várias vantagens sobre a vacina injetável (que usa vírus mortos) e é mais utilizada em termos mundiais, mas sofreu muita oposição quando estava sendo desenvolvida (e mesmo depois) por receio de que fosse insegura. No calor da luta é impossível saber de antemão o que vai dar certo. Como um autor colocou com muita clareza, é mais sábio colocar um aviso em letras grandes em todos estes estudos sobre a COVID-19: “Há alguma evidência para esta conclusão agora. Provavelmente no futuro esta conclusão se mostrará ao menos parcialmente errada”. Talvez seja uma afirmativa um pouco exagerada. Mas se for exagero, é só um pouco. Idas e vindas são normais no progresso científico. Quando isso ocorre em uma questão científica típica (digamos, se os cromossomos Y se originaram a partir de cromossomos X em todas as espécies) apenas os pesquisadores da área se dão conta; geralmente só conclusões mais sedimentadas e seguras chegam ao publico leigo através de jornais ou televisão. A urgência da pandemia está acentuando essa característica de idas e vindas da ciência (porque os pesquisadores estão, corretamente, publicando mais estudos preliminares) e tornando-a visível para toda a sociedade (que normalmente ignoraria estas controvérsias). Tudo isso é bom, mas pode também alimentar teorias da conspiração e outras irracionalidades. Este texto é também um esforço para arrancar essas ervas daninhas.
Entender como funciona a racionalidade científica nos testes de drogas e vacinas nos protege do charlatanismo, às vezes disfarçado como ciência, às vezes propagado por governos (como o nosso). São tempos muito difíceis, mas como diz uma belíssima música do Lenine e Carlos Rennó:
Nós temos que fazer com precisão
Entre projeto e sonho a distinção
Para sonhar enfim sem ilusão
O sonho luminoso da razão.
Bernardo Carvalho – Departamento de Genética. Universidade Federal do Rio de Janeiro.
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Texto excelente, que explica de forma clara como os avanços científicos se fazem por tentativa e erro. Pena que em tempos como os atuais o processo tenha de ser acelerado – e muito, ou não daremos conta do recado, se é que é possível dar conta deste recado.