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Na busca por tratamentos para o COVID-19, muitos pesquisadores estão concentrando sua atenção em uma proteína específica que permite ao vírus infectar células humanas. Chamada a enzima de conversão da angiotensina 2, ou “receptor” da ACE2, a proteína fornece o ponto de entrada para o coronavírus se conectar e infectar uma ampla gama de células humanas. Isso pode ser central em como tratar esta doença?
Somos cientistas com experiência em farmacologia, biologia molecular e bioquímica , com um forte compromisso em aplicar essas habilidades à descoberta de novas terapias para doenças humanas. Em particular, todos os três autores têm experiência no estudo da sinalização da angiotensina em várias situações de doença, uma via bioquímica que parece ser central no COVID-19. Aqui estão algumas das principais questões para entender por que há tanto foco nessa proteína.
O que é o receptor ACE2?
ACE2 é uma proteína na superfície de muitos tipos de células. É uma enzima que gera pequenas proteínas – cortando a maior proteína angiotensinogênio – que depois regula as funções da célula.
Usando a proteína tipo espiga em sua superfície, o vírus SARS-CoV-2 se liga ao ACE2 – como uma chave sendo inserida em um cadeado – antes da entrada e infecção das células. Portanto, o ACE2 atua como uma porta celular – um receptor – para o vírus que causa o COVID-19.
Onde é encontrado no corpo?
O ACE2 está presente em muitos tipos de células e tecidos, incluindo pulmões, coração, vasos sanguíneos, rins, fígado e trato gastrointestinal. Está presente nas células epiteliais, que revestem certos tecidos e criam barreiras protetoras.
A troca de oxigênio e dióxido de carbono entre os pulmões e os vasos sanguíneos ocorre através desse revestimento epitelial no pulmão. O ACE2 está presente no epitélio no nariz, boca e pulmões. Nos pulmões, a ACE2 é altamente abundante nos pneumócitos do tipo 2, um importante tipo de célula presente nas câmaras dentro do pulmão chamadas alvéolos, onde o oxigênio é absorvido e o dióxido de carbono é liberado.
Qual é o papel normal que a ACE2 desempenha no corpo?
O ACE2 é um elemento vital em uma via bioquímica essencial para regular processos como pressão arterial, cicatrização de feridas e inflamação, denominada via do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).
O ACE2 ajuda a modular as muitas atividades de uma proteína chamada angiotensina II (ANG II) que aumenta a pressão sanguínea e a inflamação, aumentando os danos aos revestimentos dos vasos sanguíneos e vários tipos de lesões nos tecidos. O ACE2 converte o ANG II em outras moléculas que neutralizam os efeitos do ANG II.
De maior relevância para COVID-19, o ANG II pode aumentar a inflamação e a morte de células nos alvéolos, que são essenciais para trazer oxigênio para o corpo; estes efeitos nocivos da ANG II são reduzidos pela ECA2.
Quando o vírus SARS-CoV-2 se liga ao ACE2, ele impede que o ACE2 desempenhe sua função normal para regular a sinalização de ANG II. Assim, a ação da ACE2 é “inibida”, removendo os freios da sinalização ANG II e disponibilizando mais ANG II para ferir os tecidos. Essa “frenagem reduzida” provavelmente contribui para lesões, especialmente para os pulmões e o coração, em pacientes com COVID-19.
Todo mundo tem o mesmo número de ACE2 em suas células?
Não. O ACE2 está presente em todas as pessoas, mas a quantidade pode variar entre indivíduos e em diferentes tecidos e células. Algumas evidências sugerem que a ECA2 pode ser maior em pacientes com hipertensão, diabetes e doença cardíaca coronária. Estudos descobriram que a falta de ACE2 (em camundongos) está associada a lesões graves nos tecidos do coração, pulmões e outros tipos de tecidos.
A quantidade de receptores determina se alguém fica mais ou menos doente?
Isso não está claro. O vírus SARS-CoV-2 requer que o ACE2 infecte células, mas a relação precisa entre os níveis de ACE2, a infectividade viral e a gravidade da infecção não é bem conhecida.
Mesmo assim, além de sua capacidade de se ligar ao vírus SARS-CoV-2, o ACE2 tem efeitos protetores contra lesões teciduais, mitigando os efeitos patológicos do ANG II.
Quando a quantidade de ACE2 é reduzida porque o vírus está ocupando o receptor, os indivíduos podem ser mais suscetíveis a doenças graves por COVID-19. Isso ocorre porque ACE2 suficiente está disponível para facilitar a entrada viral, mas a diminuição do ACE2 disponível contribui para mais lesões mediadas por ANG II. Em particular, a redução da ECA2 aumentará a suscetibilidade à inflamação, morte celular e falência de órgãos, especialmente no coração e nos pulmões.
Quais órgãos são mais severamente danificados pelo SARS-CoV-2?
Os pulmões são o principal local de lesão por infecção por SARS-CoV-2, que causa COVID-19. O vírus atinge os pulmões após a entrada no nariz ou na boca.
ANG II causa lesão pulmonar. Se houver uma diminuição na atividade da ACE2 (porque o vírus está se ligando a ele), a ACE2 não poderá decompor a proteína ANG II, o que significa que há mais para causar inflamação e danos no corpo.
O vírus também afeta outros tecidos que expressam a ECA2, incluindo o coração, onde podem ocorrer danos e inflamação (miocardite). Os rins, fígado e aparelho digestivo também podem ser feridos. Os vasos sanguíneos também podem ser um local de danos.
Em um trabalho de pesquisa recente , argumentamos que um fator-chave que determina a gravidade do dano em pacientes com COVID-19 é uma atividade ANG II anormalmente alta.
O que são inibidores da ECA? Eles são um possível tratamento ou profilático para SARS-CoV-2?
A enzima de conversão da angiotensina (ECA, também conhecida como ACE1) é outra proteína, também encontrada em tecidos como pulmão e coração, onde a ACE2 está presente. Os medicamentos que inibem as ações da ECA1 são chamados inibidores da ECA. Exemplos desses medicamentos são ramipril, lisinopril e enalapril. Esses medicamentos bloqueiam as ações da ECA1, mas não da ECA2. ACE1 impulsiona a produção de ANG II. Com efeito, o ACE1 e o ACE2 têm um relacionamento “yin-yang”; A ACE1 aumenta a quantidade de ANG II, enquanto a ACE2 reduz a ANG II.
Ao inibir a ECA1, os inibidores da ECA reduzem os níveis de ANG II e sua capacidade de aumentar a pressão sanguínea e lesões nos tecidos. Os inibidores da ECA são comumente prescritos para pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca e doença renal.
Outra classe de medicamentos comumente prescrita, os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs, por exemplo, losartan, valsartan etc.) têm efeitos semelhantes aos inibidores da ECA e também podem ser úteis no tratamento de COVID-19.
Evidências para um efeito protetor de inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina em pacientes com COVID-19 foram demonstradas em trabalhos recentes, em co-autoria de um de nós – o Dr. Loomba.
Não existem evidências para sugerir o uso profilático desses medicamentos; não aconselhamos os leitores a tomar esses medicamentos na esperança de impedir o COVID-19. Desejamos enfatizar que os pacientes só devem tomar esses medicamentos conforme as instruções do seu médico.
Novos testes de ensaios clínicos inibidor da ECA contra SARS-CoV-2
Em colaboração com um grupo multidisciplinar de pesquisadores, o Dr. Loomba iniciou um ensaio clínico multicêntrico (randomizado, duplo-cego, controlado por placebo) para examinar a eficácia do ramipril – um inibidor da ECA – em comparação com um placebo na redução da mortalidade, admissão na UTI ou necessidade de ventilação mecânica em pacientes com COVID-19.
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Há evidências de efeitos neurológicos causados pelo vírus causados pela interação com este receptor no cérebro, ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 1206−1209. A abordagem proposta está correta, mas há outros fatores, proteínas e alvos envolvidos. O reposicionamento de fármacos ou medicamentos não tem atingido resultados satisfatórios.
Em minha simples opinião não teremos um fármaco antiviral (bala mágica) que atuará no vírus, como o aciclovir para o tratamento de Herpes labial. A proposta apresentada pode estar no caminho certo e poderá compor o que o chamaremos de coquetel para o tratamento da COVID-19, tipo o coquetel usado tratar para o HIV.
Seria bom padronizar a maneira de escrever a sigla da enzima, no texto: ou ACE(em inglês) ou ECA(em português). Do jeito que está, para leigos, fica confuso, podem achar( e com razão) se tratarem de duas moléculas diferentes.
Quais as fontes utilizadas? Queria ler esses artigos também 🙂